부인과에 3대 암 하면 자궁경부암 자궁내막암 난소암이다.예전에는 자궁경부암이 압도적으로 많았지만 지금은 3개의 암이 비슷하게 발생한다.그런데 입원 환자를 보면 난소암 환자가 가장 많다.자궁경부암이나 자궁내막암은 대부분 완치되지만 난소암은 재발이 잦기 때문이다.암으로 사망하는 여성은 100명이 있다면 난소암으로 사망하는 여성이 40명 정도 된다고 한다.
최근 표적 항암제가 난소암 환자에게 거의 필수가 됐다.기존에는 수술과 항암요법으로 치료가 종료됐다면 지금은 재발 방지를 위해 표적 항암제를 사용하는 경우가 많다.항암제 효과가 좋다는 것은 어떤 의미일까.암이 완치될 확률이 높다는 것이다.암의 경우 완치라는 말보다 ‘5년 생존율’이라고 하지만 5년 생존했다면 완치로 본다. 암 완치=5년 생존
5년 후에도 재발할 가능성은 있지만 그렇게 생각하는 것이다.일반적으로 5년간 재발하지 않은 경우는 한숨 돌리고도 좋지만 난소암은 5년 후에도 다른 암에 비해서 상대적으로 재발하기 쉽다.”암의 완치=5년 생존”이지만, 이러한 연구를 하려면 적어도 5년은 걸린다.그러네, 환자를 모으는 데 2~3년 걸리는 등 거의 10년 정도 걸린다.임상 시험만 해도 그 정도의 시간이 걸려서 약을 개발할 시간까지 포함하면 20년 정도 걸릴 수도 있다.제약 회사는 연구 결과를 빨리 보고 싶어 한다.생존율(OS:overall survival)대신 반응률(RR:responserate)과 무대 진행 생존율(PFS:progression free survival)을 보자.예를 들어 보자. 5cm크기의 암이 있었지만, 항암 치료 후에 암이 사라졌다면 암이 항암제에 반응한 것이다.암이 없어진 상태에서 2년 후에 재발했다면, 진행 생존 2년이다.그리고 재발 2년 후에 사망했다면 생존 4년이다.여기서 가장 중요한 것은 생존 4년이다.생존했는지도 중요하지만 어떤 상태에서 생존할지도 중요하다.집중 치료실에 누워서 오래 생존하는 것은 의미가 없을지도 모른다.건강에 생존할 중요하기 때문에 생존율과 함께 삶의 질을 평가해야 한다.반응이 좋으면 무 진행 생존률도 좋을 것이고 전체 생존율도 좋을 것이라 예측하고 볼 수 있다.그래서 식품 의약 품 안 전처에 반응만 좋다는 논문이 나와도 약을 승인하기도 한다.약을 빨리 승인하면 제약 회사는 빨리 약을 팔 수 있고 좋아.제약 회사가 좋다고 빨리 승인하는 것이 아니라 신약을 기다리고 있는 암 환자가 많아 그들에게 조금도 조속히 혜택을 주고 싶다는 마음으로 승인한다. 항암제에 반응이 좋으면 무 진행 생존율, 아울러 전체 생존율이 좋다고 예측할 수 있다.
그러나 예측은 예측일 뿐, 항상 옳을 수는 없다.항암제에 반응이 좋고도 무당 진행 생존율이 연장되지 않을 수 있는 무당 진행 생존율이 연장되어도 전체적 생존률을 그대로 유지할 수 있다.항암제의 반응이 좋지만 오히려 생존율이 더 떨어질 경우에는 별로 없다.최근 난소암 치료를 논할 때, 표적 항암제를 제외하고 말할 수 없다.난소암의 기본 치료는 “수술+세포 독성 항암제 6회”이지만, 이후 재발 방지를 위해서 표적 항암제를 실시한다.현재 난소암으로 사용하는 표적 항암제는 아바 스틴, 링화자, 제즈라의 3종류이다.2013년, 아바 스틴이 식품 의약 품 안 전처의 승인을 받아 사용을 시작했다.아바 스틴은 혈관 내피 성장 인자(VGEF)을 겨냥해서 종양을 억제하는 혈관 생성 억제 치료제다.아바 스틴을 사용했을 때 무당 진행 생존율이 약 4개월 향상했다.(10.6개월-14.1개월)2019년 전체 생존률이 발표됐다.무당 진행 생존율은 약 4개월 향상됐지만 전체 생존률에는 차이가 없었다.무당 진행 생존율은 증가하면서 총 생존율을 증가하지 않으면 이 약을 쓸 것인가?이런 질문에 단답형에서 쉽게 대답하기 어렵다. 따질 일이 있기 때문이다.무조건 사용하는 것이 좋은 것은 아닐지도 모른다는 정도만 해놓고 넘어간다.요즘 뜨거운 표적 치료제는 PARP억제제인 림프 더와 제즈라이이다.아바 스틴은 주사제인 반면 림프 더와 지에즈라은 경구 롤을 복용한다.2019년경부터 사용하고 있는데 이제 사용하고 3여년이 된다.이번의 포스팅에서는 링·화성 정자에 대해서 볼까 생각한다.
위의 그림은 SOLO1연구에서 링 위치한 자의 효과를 나타내고 있다.2018년 10월에 NEJM보다 출판됐다.무당 진행 생존율을 나타내지만 파란 색이 링 위치한 자카리아(Olaparib)을 복용한 군이다, 빨간 색이 프라 세보 군(Placebooko)이다.한눈에 확연히 차이가 난다.링 파서 복용한 그룹에 재발한 환자가 통계적으로 유의하게 적었다.링 파서 복용한 그룹은 260명이었으나 102명이 재발했다.(39.2%재발)위약을 복용한 그룹은 130명이었으나 96명이 재발했다.(73.8%재발)위약을 복용한 그룹에서는, 13.8개월 되었을 때에 약 50%가 재발했다.(Medianprogressionsurvival)인 파서 복용한 그룹에서는 분석 시점에서(41개월 경과)도 50%미만으로 재발했다.위험비를 보면 0.3(95%신뢰 구간 0.23~0.41)에서 린 잡파를 복용한 그룹에서 70%재발(사망 포함) 줄어든 것이다.신약의 생존 기간이 2개월만 길어지고도 효과가 있다지만 이는 매우 효과가 좋은 일이라고 생각한다.
2022 9 JCO에 SOLO1연구의 7년 데이터가 온라인으로 출판됐다. PARP억제제 관련 논문에서 가장 오랫동안 추적을 한 결과이다. 추적 기간이 길고 무병 생존율이 아니라 전체 생존율을 볼 수 있었다.표적 항암제로 전체 생존율을 본 연구는 별로 없다.위험비를 보면 0.55(95%신뢰 구간 0.40~0.76)에서 링 위치한 자를 복용한 그룹에서 45%사망률이 감소했다.링 파서 복용한 환자군에서 프라 세보에 비해서 재발은 70% 줄어든 반면 사망은 45%감소했다.전체 생존율도 링화자을 복용 그룹에서 좋다고 보이지만, 진행 정도는 아니다.60개월(5년)이 지난 시점에서 링 위치한 자를 복용한 그룹에서는 73.1%가 생존했고, 위약을 복용한 그룹에서는 63.4%가 생존하고 있다.프라 세보를 복용한 그룹에서 재발은 훨씬 많이 했지만 치료를 하면서 5년째의 시점에서 생존율은 약 10%밖에 차이가 없다.84개월(7년)이 지난 시점에서 링 위치한 자를 복용한 그룹에서는 67%가 생존했고, 위약을 복용한 그룹에서는 46.5%가 생존하고 있다.7년째의 시점에서는 차이가 더 벌어졌다.10년이 지난 시점에서는 어떻게 될까. 아직 아무도 모르지만 추세로 보면 커질 가능성이 있다.상기의 생존 곡선을 보면 링 위치한 자를 복용하지 않은 상태에서 난소암 5년 생존율은 약 63%정도다.현재 나오고 있는 난소 암 생존율의 데이터는 PARP억제제를 사용하지 않은 환자들의 데이터이지만, 난소암 5년 생존율을 50%정도로 본다.63%면 높게 나타난 것이다.그렇게 나온 이유로 예후의 좋은 그룹이 연구에 포함됐다고 본다.예후의 좋은 그룹이란 4기보다 3기 많이 포함되면 예후가 좋은 일도 있다.또 BRCA유전자 돌연변이가 있으면 그 자체로 예후가 좋다.연구한 그룹의 성격이 그렇다는 것이다.연구마다 대상이 된 환자의 성격이 다르기 때문에 하나의 연구를 다른 연구와 직접 비교하기는 어렵다.암은 5년 생존율을 본다.5년간 재발이 없으면 완치라고 하지만 난소암은 5년 이후에도 상당수에 재발할 수 있다.링 위치한 자를 사용할 경우 무당 진행 생존율 전체 생존률이 좋지만, 진행 생존율이 상대적으로 더욱 좋다.난소암으로 표적 항암제는 전체 생존율보다 무 진행 생존율에 효과가 더 좋은 경향이 있어 보인다.무당 진행 생존율도 중요하지만 전체 생존율이 더 중요하다고 볼 때 PARP억제제의 효과는 처음에 기대한 성능은 아닐지도 모른다.연구는 모든 난소 암 환자가 아니라 3,4기 BRCA변이가 있는 환자를 대상으로 했다.난소암 환자의 대부분이 3기 또는 4기이다.그런데 BRCA변이가 있는 경우는 10~15%에 불과하다.BRCA변이가 있을 경우 표적 항암제를 쓰지 않고도 아닐 경우에 비해서 예후가 좋다.그런데 표적 항암제를 사용하여 예후가 더 좋아 졌다.좋아졌지만 최근 결과를 보면 당초 기대했던 정도는 아닐 수 있다.여기서 중요한 질문을 하자.BRCA변이 없는 80%이상의 난소암 환자는 PARP억제제를 사용할 때 효과가 있겠는가.제즈라으로 BRCA변이 없는 난소암 환자에게도 효과가 있다는 연구 결과가 있기 때문에 현재 제즈라은 단독으로 BRCA변이 없는 환자도 사용할 수 있다.링화자은 아바 스틴과의 병용 요법으로 BRCA변이 없는 HRD환자에게 사용할 수 있다.그런데 BRCA변이가 없는 경우에는 효과의 폭이 크지 않는 보험 적용이 되지 않아 매월 수백만원의 비용이 든다.향후 데이터를 확인하고 봐야겠지만, 무 진행 생존율을 효과가 있어도 전체 생존율에서는 효과가 없는 것 아니냐는 의문을 갖는 의사가 있다. PARP억제제(링화자, 제즈라)은 혹시 기대했던 만큼 효과적이 아닌지도 모른다. BRCA변이가 있는 경우는 모르겠지만, BRCA변이가 없다면?향후 결과를 지켜봐야 한다.
[글: 닥터 아놀드]
